隨著醫(yī)療器械全生命周期管理理念的提出，我國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)監(jiān)管規(guī)范化水平不斷提升，科學(xué)監(jiān)管手段開始逐項(xiàng)落實(shí)與完善。據(jù)統(tǒng)計(jì)，自2016年以來(lái)，有近300項(xiàng)產(chǎn)品在注冊(cè)階段主動(dòng)撤回。“其原因主要是在研發(fā)合規(guī)、風(fēng)險(xiǎn)管理、臨床真實(shí)性、生產(chǎn)規(guī)范等方面出現(xiàn)缺陷或不足。”上海健康醫(yī)學(xué)院醫(yī)療器械監(jiān)管專業(yè)主任蔣海洪一語(yǔ)道破。

近日，第一屆醫(yī)療器械注冊(cè)核查要點(diǎn)與上市后監(jiān)管高峰論壇在昆明舉行。會(huì)上，長(zhǎng)期負(fù)責(zé)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的廣東省食品藥品監(jiān)督管理局行政許可處副處長(zhǎng)楊光表示：“醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查，是產(chǎn)品上市的最后一道關(guān)口，決定著產(chǎn)品是否能夠注冊(cè)上市，也承擔(dān)著保證上市產(chǎn)品真實(shí)安全、穩(wěn)定可靠的質(zhì)量管理體系核查工作。質(zhì)量管理體系建設(shè)應(yīng)引起我國(guó)醫(yī)療器械企業(yè)的高度重視。”

注冊(cè)核查一次性通過，難!

醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查(以下簡(jiǎn)稱“注冊(cè)核查”)的核心是通過對(duì)申請(qǐng)產(chǎn)品樣品的研制管理、倉(cāng)儲(chǔ)管理、生產(chǎn)管理、檢驗(yàn)管理、部門職責(zé)等情況的核查，延伸檢查企業(yè)的整體質(zhì)量體系建立與運(yùn)行情況，從而判斷該企業(yè)建立的質(zhì)量管理體系能否有效分析出并控制住產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而得出企業(yè)申請(qǐng)產(chǎn)品樣品的真實(shí)性結(jié)論。

“就實(shí)際情況來(lái)看，醫(yī)療器械企業(yè)產(chǎn)品注冊(cè)核查的一次性通過率幾乎為零，即使像深圳邁瑞這樣的企業(yè)都沒有一次性通過的。”楊光感嘆說(shuō)。

據(jù)介紹，2016年廣東省局完成了700多項(xiàng)第二類器械產(chǎn)品注冊(cè)核查，加上受國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局委托完成的170項(xiàng)境內(nèi)第三類器械注冊(cè)核查，共完成870多項(xiàng)產(chǎn)品上市注冊(cè)核查工作。其中，一次就被完全否定的有10%，剩下的基本都要經(jīng)過“整改后復(fù)查”才能通過檢查。

上海市食品藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械注冊(cè)處處長(zhǎng)林峰也表示，上海醫(yī)療器械注冊(cè)核查大都需要“整改后復(fù)查”，復(fù)查后符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄要求的所有相關(guān)項(xiàng)，才能準(zhǔn)予注冊(cè)。最后極少數(shù)“未通過核查”的，技術(shù)審批部門提出不予注冊(cè)的審評(píng)意見。產(chǎn)品注冊(cè)不能一次性通過，需要整改后復(fù)查的企業(yè)應(yīng)當(dāng)在6個(gè)月內(nèi)一次性向原核查部門提交復(fù)查申請(qǐng)及整改報(bào)告。這樣既浪費(fèi)監(jiān)管資源，又耽誤產(chǎn)品上市的時(shí)間。

“關(guān)鍵項(xiàng)” 是關(guān)鍵

“2014年修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》實(shí)施后，原器械質(zhì)量管理體系考核改為了注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查，要求更高了。”楊光介紹，基于注冊(cè)核查是醫(yī)療器械上市前質(zhì)量管理體系核查的最后一道關(guān)口，肩負(fù)真實(shí)性現(xiàn)場(chǎng)核查的重大責(zé)任，所以注冊(cè)核查對(duì)于醫(yī)療器械能否成功注冊(cè)上市具有一票否決權(quán)。

“即使其他注冊(cè)資料、注冊(cè)檢驗(yàn)做得再好也無(wú)濟(jì)于事。”楊光強(qiáng)調(diào)說(shuō)，被一票否決后，企業(yè)需要重新申報(bào)注冊(cè)，浪費(fèi)了寶貴時(shí)間和注冊(cè)費(fèi)用。尤其是上市時(shí)間，因?yàn)樗辛鞒潭家匦屡抨?duì)。

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的4個(gè)指導(dǎo)原則均有200多項(xiàng)條款，其中大量加“*”號(hào)的關(guān)鍵項(xiàng)目如有一條不符合要求，就是“未通過檢查”;其他非關(guān)鍵項(xiàng)目允許有3~5項(xiàng)不符合要求，但審查建議結(jié)論為“整改后復(fù)查”。“這對(duì)于企業(yè)意味著不小的壓力。”楊光說(shuō)。

據(jù)北京富樂科技副總經(jīng)理兼管理者代表仇萬(wàn)裕介紹，該公司平均每年接受2次新產(chǎn)品注冊(cè)核查。“在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》中，對(duì)骨科材料有近300項(xiàng)條款要求，其中46項(xiàng)為關(guān)鍵項(xiàng)，每一條都要謹(jǐn)慎對(duì)待。一項(xiàng)不通過，這次申報(bào)注冊(cè)就前功盡棄了。”他表示，質(zhì)量管理體系出現(xiàn)的任何細(xì)小問題，即使是非關(guān)鍵項(xiàng)，都必須按要求整改，復(fù)查合格后才允許注冊(cè)，這樣勢(shì)必會(huì)對(duì)產(chǎn)品上市時(shí)間造成影響。

根據(jù)廣東近年來(lái)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)核查工作的經(jīng)驗(yàn)，可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)企業(yè)容易在以下方面出現(xiàn)問題：一是條款理解上存在偏差，如不重視生產(chǎn)地址信息、環(huán)境監(jiān)測(cè)報(bào)告認(rèn)可，技術(shù)要求沒有分出廠檢測(cè)和型式檢測(cè)等;二是申報(bào)資料存在問題，如申報(bào)產(chǎn)品研制和生產(chǎn)地址不明確，申報(bào)產(chǎn)品尚未完成設(shè)計(jì)開發(fā)，不具備相應(yīng)生產(chǎn)條件，硬件存在嚴(yán)重缺陷等;三是現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)不規(guī)范項(xiàng)，如質(zhì)量管理體系無(wú)法滿足產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)設(shè)計(jì)開發(fā)缺少有效控制，缺少實(shí)質(zhì)性研發(fā)活動(dòng)等。

質(zhì)量管理要在“體系化”上下功夫

楊光表示：“為適應(yīng)監(jiān)管的嚴(yán)格要求，醫(yī)療器械企業(yè)必須延長(zhǎng)管理鏈條。尤其是中小企業(yè)，如果疲于應(yīng)對(duì)日益提高的技術(shù)和經(jīng)營(yíng)門檻，對(duì)質(zhì)量管理體系的重要性就容易認(rèn)識(shí)不到位，疏于管理。體系出現(xiàn)問題，就意味著質(zhì)量存在隱患。企業(yè)對(duì)此必須重視。”

“如果是糾正硬件項(xiàng)目，整改施工所需時(shí)間較長(zhǎng);如果遇到關(guān)鍵項(xiàng)目缺陷，注冊(cè)核查就不可能通過;如果是文件準(zhǔn)備、現(xiàn)場(chǎng)操作等軟性條款問題，糾正還比較容易。所以企業(yè)樹立正確科學(xué)的管理理念，培養(yǎng)優(yōu)秀的專職管理者代表，做好質(zhì)量管理體系建設(shè)才是治本之策。”楊光如是說(shuō)。

北京市食品藥品監(jiān)管局于11月14日印發(fā)了《北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)管理者代表管理制度(試行)》，要求從2018年1月1日起，北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施管理者代表制度。明確界定管理者代表是指在醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中具有相應(yīng)專業(yè)背景或技術(shù)資格，以及相應(yīng)的工作經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)人授權(quán)，全面負(fù)責(zé)質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的管理人員。而在此之前，廣東和上海已分別于2010年和2015年印發(fā)了關(guān)于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)管理者代表的管理辦法。

“不少初創(chuàng)企業(yè)只重視生產(chǎn)技術(shù)本身，而忽略了質(zhì)量管理體系的建立，缺少專業(yè)的質(zhì)量體系管理人員，管理體系漏洞百出。”上海微創(chuàng)醫(yī)療器械(集團(tuán))有限公司管理者代表李勇認(rèn)為，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置專職的管理者代表是非常有必要的，要由專業(yè)的人來(lái)做專業(yè)的事。管理者代表可以做好體系支撐文件的記錄，參與產(chǎn)品從研發(fā)、臨床、生產(chǎn)，一直到上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、跟蹤隨訪、產(chǎn)品召回等全生命周期管理。

楊光提醒，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)管理者代表應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)法規(guī)、規(guī)范性文件的學(xué)習(xí)理解;監(jiān)管部門也應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)管核查人員與企業(yè)的溝通交流，相互促進(jìn)提高核查效率，加快醫(yī)療器械審批上市的速度。